ARNm ICV

BI 1361849* (CV9202) es una vacuna inmunoterápica contra el cáncer (ICV) basada en ARN mensajero (ARNm), con el potencial de estimular el sistema inmune del paciente para combatir tumores. Tras unos resultados preclínicos prometedores¹, actualmente está siendo investigada en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

¿Cómo actúa?: Mecanismo de acción

BI 1361849* (CV9202) es una ICV basada en ARN mensajero (ARNm) y creada mediante la tecnología RNActive^® (CureVac AG, Alemania) que utiliza secuencias de ARNm optimizadas para aumentar la expresión del antígeno.^2,3 La BI 1361849 consiste en seis ARNm que codifican seis antígenos diferentes que están frecuentemente expresados en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM):

1. NY-ESO-1 - su expresión está asociada a resultados de supervivencia pobres en pacientes con CPNM^3,4.
2. MAGE C1 - altamente expresado en una serie de tumores, incluido el CPNM; se ha observado su coexpresión con NY-ESO-1 en varias líneas celulares de cáncer y tumores primarios^3,5.
3. MAGE C2 - a menudo expresado en tumores como el CPNM y asociado a resultados de supervivencia pobres^3,6.
4. TPBG (5T4) - expresado en células iniciadoras del tumor y asociado a resultados de supervivencia pobres en CPNM⁷.
5. Survivina - sobreexpresada en la mayoría de los tumores, incluido el CPNM, y asociada a la proliferación de las células tumorales y a resultados de supervivencia pobres⁸.
6. MUC1 - sobreexpresado y subglucosilado en casi todas las células epiteliales de histología del adenocarcinoma, incluidas las del pulmón9.

Las vacunas creadas con tecnología RNActive^® tienen dos componentes:

1. ARNm libre diseñado para mejorar la estabilidad sin cambiar la secuencia de aminoácidos de la proteína correspondiente.
2. ARNm ligado a protamina para aumentar su inmunogenicidad^2,3,10.

Este es el potencial mecanismo de acción de la molécula BI 1361849^2,11,12:

1. Administración intradérmica de las ICV.
2. Traducción de proteínas codificadas. Las ICV son captadas por las células de la dermis, incluidas las células dendríticas presentadoras de antígenos, y las proteínas correspondientes se traducen intracelularmente. La molécula BI 1361849 codifica seis antígenos “diana” diferentes
3. Activación del sistema inmune innato e independiente de antígenos. Debido a las propiedades auto-adyuvantes de las vacunas RNActive^® resultantes de la activación de los receptores de reconocimiento de patrones, como el Toll-like receptor (TLR) 7/8, no se necesita adyuvante adicional.
4. Expansión de los linfocitos T y B específicos de antígeno. La presentación del antígeno en los ganglios linfáticos de drenaje resulta en la estimulación del sistema inmune adaptativo y específico de antígeno.
5. El resultado global es una respuesta inmune humoral equilibrada y mediada por los linfocitos T, con un efecto agudo que involucra linfocitos T citotóxicos y linfocitos T auxiliares, y un efecto a largo plazo que involucra linfocitos T de memoria y linfocitos B productores de anticuerpos.

Desarrollo clínico: CPNM

El ensayo de Fase I/II-a “CV9201-003” con un predecesor de BI 1361849 demostró que las respuestas específicas de antígeno contra como mínimo un antígeno se producían en el 65% de los pacientes que recibieron CV9201; se detectaron respuestas inmunitarias celulares y humorales en el 39% y el 49% de estos pacientes, respectivamente.11 En el ensayo de fase I-b “CV9202-006” se detectaron respuestas inmunitarias celulares y humorales en la mayoría de los pacientes, y el 52% de los pacientes con CPNM evaluable presentó estabilización de la enfermedad.^1,13

En la actualidad, BI 1361849 está siendo investigado en combinación con durvalumab y tremelimumab en un estudio de Fase I/II en pacientes con CPNM.¹ Se están planificando futuros ensayos para investigar la molécula BI 1361849 en combinación con otras inmunoterapias.

CPNM avanzado

ARNm, ácido ribonucleico mensajero; DdR, duración de la respuesta; EA, evento adverso; ICV, vacuna inmunoterápica contra el cáncer; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; TRO, tasa de respuesta objetiva.

Referencias:

1. Hipp MM, et al. Cancer Immunol Res 2016;4(11 Suppl):Abstract B072.
2. CureVac AG. RNActive^® cancer immunotherapies and prophylactic vaccine. http://www.curevac.com/rna-platform/rnactiver/ (Accedido: Julio 2017).
3. Sebastian M, et al. BMC Cancer 2014;14:748.
4. Kim SH, et al. Lung 2009;187(6):401–11.
5. Cho HJ, et al. Cancer Immun 2006;6:12.
6. Chen X, et al. Oncol Lett 2017;13(3):1609–18.
7. Damelin M, et al. Cancer Res 2011;71(12):4236–46.
8. Zhang LQ, et al. PLoS ONE 2012;7(3):e34100.
9. Singh R, Bandyopadhyay D. Cancer Biol Ther 2007;6(4):481–6.
10. Kallen KJ, et al. Hum Vaccin Immunother 2013;9(10):2263–76.
11. Sebastian M, et al. J Clin Oncol 2012;30(15 Suppl):Abstract 2573.
12. Kowalczyk A, et al. Vaccine 2016;34(33):3882-93.
13. Papachristofilou A, et al. J Thorac Oncol 2017;12(1 Suppl):S1333–S4.
14. ClinicalTrials.gov. NCT03164772. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03164772 (Accedido: Septiembre 2018).

* Se trata de una molécula en fase de investigación y todavía no ha sido aprobada. Su seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

GIO0211-04-2019