ARNm ICV

BI 1361849* (CV9202) es una vacuna inmunoterápica contra el cáncer (ICV) basada en ARN mensajero (ARNm), con el potencial de estimular el sistema inmune del paciente para combatir tumores. Tras unos resultados preclínicos prometedores1, actualmente está siendo investigada en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

 

¿Cómo actúa?: Mecanismo de acción

BI 1361849* (CV9202) es una ICV basada en ARN mensajero (ARNm) y creada mediante la tecnología RNActive® (CureVac AG, Alemania) que utiliza secuencias de ARNm optimizadas para aumentar la expresión del antígeno.2,3 La BI 1361849 consiste en seis ARNm que codifican seis antígenos diferentes que están frecuentemente expresados en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM):

  1. NY-ESO-1 - su expresión está asociada a resultados de supervivencia pobres en pacientes con CPNM3,4.
  2. MAGE C1 - altamente expresado en una serie de tumores, incluido el CPNM; se ha observado su coexpresión con NY-ESO-1 en varias líneas celulares de cáncer y tumores primarios3,5.
  3. MAGE C2 - a menudo expresado en tumores como el CPNM y asociado a resultados de supervivencia pobres3,6.
  4. TPBG (5T4) - expresado en células iniciadoras del tumor y asociado a resultados de supervivencia pobres en CPNM7.
  5. Survivina - sobreexpresada en la mayoría de los tumores, incluido el CPNM, y asociada a la proliferación de las células tumorales y a resultados de supervivencia pobres8.
  6. MUC1 - sobreexpresado y subglucosilado en casi todas las células epiteliales de histología del adenocarcinoma, incluidas las del pulmón9.

Las vacunas creadas con tecnología RNActive® tienen dos componentes:

  1. ARNm libre diseñado para mejorar la estabilidad sin cambiar la secuencia de aminoácidos de la proteína correspondiente.
  2. ARNm ligado a protamina para aumentar su inmunogenicidad2,3,10.

 

 

Este es el potencial mecanismo de acción de la molécula BI 13618492,11,12:

  1. Administración intradérmica de las ICV.
  2. Traducción de proteínas codificadas. Las ICV son captadas por las células de la dermis, incluidas las células dendríticas presentadoras de antígenos, y las proteínas correspondientes se traducen intracelularmente. La molécula BI 1361849 codifica seis antígenos “diana” diferentes
  3. Activación del sistema inmune innato e independiente de antígenos. Debido a las propiedades auto-adyuvantes de las vacunas RNActive® resultantes de la activación de los receptores de reconocimiento de patrones, como el Toll-like receptor (TLR) 7/8, no se necesita adyuvante adicional.
  4. Expansión de los linfocitos T y B específicos de antígeno. La presentación del antígeno en los ganglios linfáticos de drenaje resulta en la estimulación del sistema inmune adaptativo y específico de antígeno.
  5. El resultado global es una respuesta inmune humoral equilibrada y mediada por los linfocitos T, con un efecto agudo que involucra linfocitos T citotóxicos y linfocitos T auxiliares, y un efecto a largo plazo que involucra linfocitos T de memoria y linfocitos B productores de anticuerpos.

 

 

Desarrollo clínico: CPNM

El ensayo de Fase I/II-a “CV9201-003” con un predecesor de BI 1361849 demostró que las respuestas específicas de antígeno contra como mínimo un antígeno se producían en el 65% de los pacientes que recibieron CV9201; se detectaron respuestas inmunitarias celulares y humorales en el 39% y el 49% de estos pacientes, respectivamente.11 En el ensayo de fase I-b “CV9202-006” se detectaron respuestas inmunitarias celulares y humorales en la mayoría de los pacientes, y el 52% de los pacientes con CPNM evaluable presentó estabilización de la enfermedad.1,13

En la actualidad, BI 1361849 está siendo investigado en combinación con durvalumab y tremelimumab en un estudio de Fase I/II en pacientes con CPNM.1 Se están planificando futuros ensayos para investigar la molécula BI 1361849 en combinación con otras inmunoterapias.

 

CPNM avanzado

ENSAYO FASE TRATAMIENTO CRITERIOS DE VALORACIÓN ESTATUS
NCT03164772
(LUD2014-012-VAC)13		 I/II

ARNm ICV

(BI 1361849) + durvalumab ± tremelimumab

Primario: EA

Secundarios: TRO y SLP (a las 8 y 24 semanas); DdR; SG

 Reclutando

ARNm, ácido ribonucleico mensajero; DdR, duración de la respuesta; EA, evento adverso; ICV, vacuna inmunoterápica contra el cáncer; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; TRO, tasa de respuesta objetiva.

 

Referencias:

  1. Hipp MM, et al. Cancer Immunol Res 2016;4(11 Suppl):Abstract B072.
  2. CureVac AG. RNActive® cancer immunotherapies and prophylactic vaccine. http://www.curevac.com/rna-platform/rnactiver/ (Accedido: Julio 2017).
  3. Sebastian M, et al. BMC Cancer 2014;14:748.
  4. Kim SH, et al. Lung 2009;187(6):401–11.
  5. Cho HJ, et al. Cancer Immun 2006;6:12.
  6. Chen X, et al. Oncol Lett 2017;13(3):1609–18.
  7. Damelin M, et al. Cancer Res 2011;71(12):4236–46.
  8. Zhang LQ, et al. PLoS ONE 2012;7(3):e34100.
  9. Singh R, Bandyopadhyay D. Cancer Biol Ther 2007;6(4):481–6.
  10. Kallen KJ, et al. Hum Vaccin Immunother 2013;9(10):2263–76.
  11. Sebastian M, et al. J Clin Oncol 2012;30(15 Suppl):Abstract 2573.
  12. Kowalczyk A, et al. Vaccine 2016;34(33):3882-93.
  13. Papachristofilou A, et al. J Thorac Oncol 2017;12(1 Suppl):S1333–S4.
  14. ClinicalTrials.gov. NCT03164772. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03164772 (Accedido: Septiembre 2018).

 

* Se trata de una molécula en fase de investigación y todavía no ha sido aprobada. Su seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

 

GIO0211-04-2019

Última actualización 24/03/2020