AcMo IGF-1 e IGF-2

Xentuzumab* es un anticuerpo monoclonal (AcMo) humanizado de tipo inmunoglobulina G (IgG) 1 que se dirige a los factores de crecimiento IGF-1 e IGF-2, inhibiendo la cascada de señalización1. Se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar xentuzumab como tratamiento para pacientes con varios tumores sólidos2-5.

 

El rol de la señalización del IGF

IGF-1 e IGF-2 son ligandos que se unen y activan sus receptores, IGF-1R y el receptor de insulina A (IR-A), respectivamente.1 Estos receptores del IGF activan ciertas vías, como la de la quinasa RAS y la fosfoinositida-3 quinasa (PI-3K), que están involucradas en la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular 6,7. El aumento de la expresión de IGF-1 e IGF-2 está implicado en la proliferación, migración e invasión tumoral, y se observa una alta expresión de IGF e IGFR tanto en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas1,8,9. Además, la desregulación de la señalización del IGF se asocia con la resistencia adquirida a la terapia hormonal en cáncer de mama,10,11,12 la progresión a un crecimiento independiente de andrógenos en cáncer de próstata13 y la resistencia adquirida a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)13.

 

¿Cómo actúa?: Mecanismo de acción

Xentuzumab se une a IGF-1 e IGF-2 con una alta afinidad, previniendo la activación del receptor IGF-1R e IR-A, respectivamente.1 Esto inhibe la cascada de señalización que promueve el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular 2,8,9.

 

 

El mecanismo de acción de xentuzumab ofrece una ventaja respecto al resto de terapias dirigidas a esta vía de señalización. Por ejemplo, los AcMo IGF-1R no inhiben la vía de señalización mediada por IR-A14. De forma similar, los TKI inhiben todos los receptores en el eje IGF de forma no selectiva, incluido IR-B7, el cual no es inhibido por xentuzumab. El receptor IR-B regula el metabolismo de la glucosa, por tanto su inhibición puede producir toxicidad metabólica.

 

 

 

Xentuzumab ha mostrado potentes efectos antiproliferativos contra un amplio rango de líneas celulares de cáncer.1

 

VÍDEO – mecanismo de acción de xentuzumab

 

Desarrollo clínico

La actividad antitumoral preliminar del xentuzumab ha sido reportada en tumores sólidos.15,16 Los ensayos de Fase I de escalado de dosis en pacientes asiáticos y europeos han establecido una dosis recomendada de Fase II de 1.000 mg/semana (administración intravenosa)15-17 En la actualidad, se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar xentuzumab como un tratamiento para pacientes con cáncer de mama, cáncer de próstata y CPNM2-5.

 

Tumores sólidos (Cáncer de mama y CPNM)

ENSAYO FASE TRATAMIENTO CRITERIOS DE VALORACIÓN ESTATUS

NCT03099174

(1280.18)2

lb/ll Xentuzumab + abemaciclib terapia hormonal

Primarios:

DMT,TLD,RO

Secundarios: Control de la enfermedad (RC, RP, EE en clave RECIST v1.1), tiempo hasta la RO, duración de la RO, duración del control de la enfermedad, SLP

Reclutando

DMT, dosis máxima tolerada; EE, enfermedad estable; RC, respuesta completa; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RO, respuesta objetiva; RP, respuesta parcial; SLP, supervivencia libre de progresión; TLD, toxicidad limitante de la dosis.

 

Cáncer de mama

Los resultados iniciales de un ensayo de Fase Ib/II en pacientes con cáncer de mama han mostrado que xentuzumab tiene una actividad antitumoral esperanzadora y un perfil de seguridad manejable en combinación con exemestano y everolimus.12

ENSAYO FASE TRATAMIENTO CRITERIOS DE VALORACIÓN ESTATUS
NCT02123823 (1280.4)3 lb/ll Xentuzumab + exemestano + everolimus

Primarios: TLD (Parte I), DMT (Parte I), SLP

Secundarios: RO, tiempo hasta la RO, DdR, TCE, duración del control de la enfermedad y THP

Activo, todavía no está reclutando
NCT03659136 (1280.22)4 ll Xentuzumab + exemestano + everolimus

Primarios: SLP

Secundarios: SG, TCE, (RCRP, EE en clave RECIST v1.1), duración del control de la enfermedad, RO, tiempo hasta la progresión del dolor

Todavía no está reclutando

DdR, duración de la respuesta; DMT, dosis máxima tolerada; EE, enfermedad estable; RC, respuesta completa; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RO, respuesta objetiva; RP, respuesta parcial; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; TCE, tasa de control de la enfermedad; THP, tiempo hasta la progresión; TLD, toxicidad limitante de la dosis.

 

Cáncer de próstata

Un ensayo de Fase Ib/II está investigando xentuzumab en combinación con enzalutamida en cáncer de próstata.5

ENSAYO FASE TRATAMIENTO CRITERIOS DE VALORACIÓN ESTATUS
NCT02204072 (1280.8)5 lb/ll Xentuzumab + enzalutamida

Primario: TLD y DMT (Fase lb), SLP (Fase II), respuesta al AEP (Fase lb)

Secundario: SG, tiempo hasta la progresión del AEP, porcentaje de cambio y declive máximo del AEP, respuesta al AEP, cambios en la respuesta a las CTC, SLP

Activo, todavía no está reclutando

AEP, antígeno específico de próstata; CTC, células tumorales circulantes; DMT, dosis máxima tolerada; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; TLD, toxicidad limitante de la dosis.

 

Referencias:

  1. Friedbichler K, et al. Mol Cancer Ther 2014;13(2):399–409.
  2. ClinicalTrials.gov. NCT03099174. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03099174 (Accedido: Septiembre 2018).
  3. ClinicalTrials.gov. NCT02123823. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02123823 (Accedido: Septiembre 2018).
  4. ClinicalTrials.gov. NCT03659136. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03659136 (Accedido: Septiembre 2018).
  5. ClinicalTrials.gov. NCT02204072. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02204072 (Accedido: Septiembre 2018).
  6. Sachdev D, Yee D. Mol Cancer Ther 2007;6(1):1–12.
  7. Gao J, et al. Cancer Res 2012;72(1):3–12.
  8. Schillaci R, et al. Br J Haematol 2005;130(1):58–66.
  9. LeRoith D, Roberts CT Jr. Cancer Lett 2003;195(2):127–37.
  10. Yaktapour N, et al. Blood 2013;122(9):1621–33.
  11. Gallagher EJ, LeRoith D. Trends Endocrinol Metab 2010;21(10):610–8.
  12. Cortés J, et al. J Clin Oncol 2016;34(Suppl):530.
  13. Denduluri SK, et al. Genes Dis 2015;2(1):13–25.
  14. Weroha SJ, Haluska P. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2008;13(4):471–83.
  15. Lin C-C, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl. 15):2617.
  16. Doi T, et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl. 6):374P.
  17. Rihawi K, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl. 15):2622.

 

* Se trata de una molécula en fase de investigación y todavía no ha sido aprobada. Su seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

GIO0211-04-2019

Última actualización 11/11/2019
Uso de cookies

 

Esta página Web utiliza Cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y analizar los hábitos de navegación del usuario. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración de cookies u obtener más información visitando nuestra Política de Cookies.