AcMo IGF-1 e IGF-2

Xentuzumab* es un anticuerpo monoclonal (AcMo) humanizado de tipo inmunoglobulina G (IgG) 1 que se dirige a los factores de crecimiento IGF-1 e IGF-2, inhibiendo la cascada de señalización¹. Se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar xentuzumab como tratamiento para pacientes con varios tumores sólidos^2-5.

El rol de la señalización del IGF

IGF-1 e IGF-2 son ligandos que se unen y activan sus receptores, IGF-1R y el receptor de insulina A (IR-A), respectivamente.¹ Estos receptores del IGF activan ciertas vías, como la de la quinasa RAS y la fosfoinositida-3 quinasa (PI-3K), que están involucradas en la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular ^6,7. El aumento de la expresión de IGF-1 e IGF-2 está implicado en la proliferación, migración e invasión tumoral, y se observa una alta expresión de IGF e IGFR tanto en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas^1,8,9. Además, la desregulación de la señalización del IGF se asocia con la resistencia adquirida a la terapia hormonal en cáncer de mama,^10,11,12 la progresión a un crecimiento independiente de andrógenos en cáncer de próstata¹³ y la resistencia adquirida a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)¹³.

¿Cómo actúa?: Mecanismo de acción

Xentuzumab se une a IGF-1 e IGF-2 con una alta afinidad, previniendo la activación del receptor IGF-1R e IR-A, respectivamente.¹ Esto inhibe la cascada de señalización que promueve el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular ^2,8,9.

El mecanismo de acción de xentuzumab ofrece una ventaja respecto al resto de terapias dirigidas a esta vía de señalización. Por ejemplo, los AcMo IGF-1R no inhiben la vía de señalización mediada por IR-A¹⁴. De forma similar, los TKI inhiben todos los receptores en el eje IGF de forma no selectiva, incluido IR-B⁷, el cual no es inhibido por xentuzumab. El receptor IR-B regula el metabolismo de la glucosa, por tanto su inhibición puede producir toxicidad metabólica.

Xentuzumab ha mostrado potentes efectos antiproliferativos contra un amplio rango de líneas celulares de cáncer.¹

VÍDEO – mecanismo de acción de xentuzumab

Desarrollo clínico

La actividad antitumoral preliminar del xentuzumab ha sido reportada en tumores sólidos.^15,16 Los ensayos de Fase I de escalado de dosis en pacientes asiáticos y europeos han establecido una dosis recomendada de Fase II de 1.000 mg/semana (administración intravenosa)^15-17 En la actualidad, se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar xentuzumab como un tratamiento para pacientes con cáncer de mama, cáncer de próstata y CPNM^2-5.

Tumores sólidos (Cáncer de mama y CPNM)

DMT, dosis máxima tolerada; EE, enfermedad estable; RC, respuesta completa; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RO, respuesta objetiva; RP, respuesta parcial; SLP, supervivencia libre de progresión; TLD, toxicidad limitante de la dosis.

Cáncer de mama

Los resultados iniciales de un ensayo de Fase Ib/II en pacientes con cáncer de mama han mostrado que xentuzumab tiene una actividad antitumoral esperanzadora y un perfil de seguridad manejable en combinación con exemestano y everolimus.¹²

DdR, duración de la respuesta; DMT, dosis máxima tolerada; EE, enfermedad estable; RC, respuesta completa; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RO, respuesta objetiva; RP, respuesta parcial; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; TCE, tasa de control de la enfermedad; THP, tiempo hasta la progresión; TLD, toxicidad limitante de la dosis.

Cáncer de próstata

Un ensayo de Fase Ib/II está investigando xentuzumab en combinación con enzalutamida en cáncer de próstata.⁵

AEP, antígeno específico de próstata; CTC, células tumorales circulantes; DMT, dosis máxima tolerada; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; TLD, toxicidad limitante de la dosis.

Referencias:

1. Friedbichler K, et al. Mol Cancer Ther 2014;13(2):399–409.
2. ClinicalTrials.gov. NCT03099174. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03099174 (Accedido: Septiembre 2018).
3. ClinicalTrials.gov. NCT02123823. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02123823 (Accedido: Septiembre 2018).
4. ClinicalTrials.gov. NCT03659136. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03659136 (Accedido: Septiembre 2018).
5. ClinicalTrials.gov. NCT02204072. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02204072 (Accedido: Septiembre 2018).
6. Sachdev D, Yee D. Mol Cancer Ther 2007;6(1):1–12.
7. Gao J, et al. Cancer Res 2012;72(1):3–12.
8. Schillaci R, et al. Br J Haematol 2005;130(1):58–66.
9. LeRoith D, Roberts CT Jr. Cancer Lett 2003;195(2):127–37.
10. Yaktapour N, et al. Blood 2013;122(9):1621–33.
11. Gallagher EJ, LeRoith D. Trends Endocrinol Metab 2010;21(10):610–8.
12. Cortés J, et al. J Clin Oncol 2016;34(Suppl):530.
13. Denduluri SK, et al. Genes Dis 2015;2(1):13–25.
14. Weroha SJ, Haluska P. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2008;13(4):471–83.
15. Lin C-C, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl. 15):2617.
16. Doi T, et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl. 6):374P.
17. Rihawi K, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl. 15):2622.

* Se trata de una molécula en fase de investigación y todavía no ha sido aprobada. Su seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

GIO0211-04-2019