Inhibidor de BET

La molécula BI 894999* es un inhibidor oral selectivo y potente de proteínas que contienen bromodominio y motivo extraterminal (BET).1-3 Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de Fase I que evalúa la acción de esta molécula en pacientes con neoplasias malignas avanzadas.4

 

La familia de proteínas BET

Las proteínas de bromodominio (BRD) son "lectoras" de cromatina. Estas se unen a las modificaciones postraduccionales y las interpretan. Por tanto, en última instancia, regulan la expresión génica.5,6 BRD4 es un miembro de la familia BET y está considerado como un regulador epigenético clave. La inhibición de BRD4 puede ejercer un efecto selectivo sobre la expresión de un pequeño número de genes en células específicas. Un alto nivel de ocupación de BRD4 en ciertos elementos enhancers, denominados "super-enhancers", hace que los genes diana sean particularmente sensibles a la inhibición de BET1,2,6. La inhibición farmacológica de las proteínas BET ha demostrado tener actividad terapéutica en diferentes modelos de cáncer.2

 

¿Cómo actúa?: Mecanismo de acción

BI 894999 es un inhibidor oral, potente y selectivo, de la familia de proteínas BET que contienen BRD que se unen a las histonas acetiladas que inducen la transcripción.5 La inhibición de BRD4 (así como de BRD2, BRD3 y BRDT) mediante la molécula BI 894999 desencadena la supresión de la transcripción de sus genes diana (p.ej. el oncogén MYC).1-3

 

Leyenda

AC, acetilo; ARNm, ácido ribonucleico mensajero; ARNPII, ácido ribonucleico polimerasa II; BRD4, proteína bromodominio 4; CDK9, quinasa dependiente de ciclina 9; CTD, dominio ; CycT1, C-terminal; Ciclina T1; HEXIM1, Hexametileno bisacetamida inducible 1; LARP7, ribonucleoproteínaLa 7; MEPCE, enzima tapadora de metilfosfato; MYC, mielocitomatosis; P, fosfato; P-TEFb, factor positivo de elongación de la transcripción.

 

Desarrollo preclínico y clínico

En experimentos preclínicos in vitro se ha demostrado que BI 894999 es altamente activa en líneas celulares tumorales de mieloma múltiple (MM) y leucemia mieloide aguda (LMA) y muestras tumorales derivadas de pacientes. También ha mostrado actividad in vivo en MM y LMA1,2, así como actividad en modelos tumorales de cáncer de pulmón microcítico, cáncer de próstata y cáncer de páncreas2.

Los datos iniciales de un ensayo de Fase I (1367.1) indicaron que BI 894999 presenta actividad clínica y determinaron el perfil de seguridad y una dosis máxima tolerada (DMT) para un régimen de dosificación continua en tumores sólidos.3 La investigación de BI 894999 en neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos está en curso y el reclutamiento para el ensayo de Fase I está en proceso.4,7

 

Tumores sólidos

ENSAYO FASE TRATAMIENTO CRITERIOS DE VALORACIÓN ESTATUS
NCT02516553 (1367.1)4 I Inhibidor de BET (BI 894999)

Primarios: TLD, DMT

Secundarios: TRO, TCE, SLP, MRG, FC, TLD, respuesta al AEP.

Reclutando

AEP, antígeno específico de próstata; BET, bromodominio y dominio extraterminal; DMT, dosis máxima tolerada; FC, farmacocinética; ; MRG, mejor respuesta global; SLP, supervivencia libre de progresión; TCE, tasa de control de la enfermedad; TLD, toxicidad limitante de la dosis; TRO, tasa de respuesta objetiva

 

Referencias:

  1. Tontsch-Grunt U, et al. Póster presentado en el AACR-NCI-EORTC 2015; Abstract B79.
  2. Tontsch-Grunt U, et al. J Clin Oncol 2016;34(Suppl.): Abstract 11574.
  3. Aftimos PG, et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl.): Abstract 2504.
  4. ClinicalTrials.gov. NCT02516553. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02516553. (Accedido: Julio 2018).
  5. Zuber J, et al. Nature 2011;478(7370):524–8.
  6. Jung M, et al. Epigenomics 2015;7(3):487–501.
  7. Gerlach D, et al. Oncogene 2018;37(20):2687–701.

 

* Se trata de una molécula en fase de investigación y todavía no ha sido aprobada. Su seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

 

GIO0211-04-2019

Última actualización 11/11/2019
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