Inhibidor de PD-1

BI 754091* es un anticuerpo monoclonal (AcMo) del receptor de muerte programada (PD-1), que permite que las células inmunes permanezcan activas para combatir las células tumorales. Actualmente se está investigando en ensayos de Fase I en tumores sólidos como monoterapia¹ y en combinación con BI 891065^2* (mimético SMAC) y BI 754111^3* (AcMo LAG3).

¿Cómo funciona?: mecanismo de acción

La molécula BI 754091 es un anticuerpo monoclonal (AcMo) PD-1 que se une al receptor PD-1. Este receptor, que se encuentra en los linfocitos T, linfocitos B, monocitos y células NK (del inglés, Natural Killer), bloqueando la cascada de señalización y una vía de escape tumoral. La activación de la vía PD-1 inhibe la respuesta inmune de los linfocitos T y regula negativamente la expresión de citoquinas proinflamatorias y moléculas antiapoptóticas.⁴

El rol de PD-1

PD-1 es un receptor de superficie celular que se activa mediante señales inflamatorias que limitan la magnitud y la duración de una respuesta inflamatoria. Se trata de una inmunoglobulina transmembrana que tiene dos ligandos conocidos: PD-L1 y PD-L2, ambos expresados en células presentadoras de antígeno (APC). En tejidos normales, la unión de PD-L1 o PD-L2 a PD-1 inhibe la señalización del receptor de los linfocitos T y reduce la expresión de las moléculas antiapoptóticas específicas. De este modo, la función de los linfocitos T queda limitada y se previene el daño mediado por el sistema inmune a células y tejidos sanos.⁴

Las células tumorales necesitan evitar la destrucción apoptótica por parte del sistema de vigilancia inmune del huésped. Un mecanismo que usan las células tumorales para conseguirlo es aumentar la expresión de PD-L1, que lleva a la inactivación de la expresión de PD-1 en los linfocitos T y permite que el tumor escape de la destrucción mediada por el sistema inmune.^4,5 Los estudios experimentales y ensayos clínicos previos han demostrado que las aproximaciones inmunoterápicas mediante anticuerpos antagonistas para bloquear los puntos de control de las vías de señalización permiten la inhibición del cáncer y facilitan la actividad antitumoral para tratar neoplasias.⁵

Desarrollo clínico

Actualmente, existen cinco ensayos clínicos que investigan la molécula BI 754091 en tumores sólidos. El primero de ellos como monoterapia¹ y los otros cuatro en combinación con BI 891065, BI 754111 y BI 836880, AcMo que se dirigen a las vías de respuesta inmune.

BI 891065 es un novedoso segundo activador mimético de caspasas derivado de la mitocondria (SMAC, por sus siglas en inglés), que sensibiliza los tumores a una muerte celular mediada por ligandos extrínsecos, y bloquea la señalización prosupervivencia.⁶ BI 754111 es un AcMo contra el gen de activación de linfocitos-3 (LAG3), que asegura la homeostasis apropiada de los linfocitos T.⁷ La molécula BI 836880* es un nanobody^® biespecífico humanizado que presenta dominios para el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la angiopoyetina-2 (Ang-2), y una parte adicional que extiende la vida media.¹ BI 836880 inhibe de forma potente y selectiva el VEGF y la Ang-2.¹¹ Los datos preclínicos han mostrado regresión tumoral en modelos tumorales de ratón tratados con miméticos SMAC y un inhibidor de PD-1,8 y otros estudios preclínicos han mostrado un efecto sinérgico entre las vías PD-1 y LAG3 ^7,9,10.

Leyenda

• SMAC, activador mimético de caspasas derivado de la mitocondria.

Tumores sólidos

En la actualidad, la molécula BI 754091 está siendo investigada como monoterapia y terapia combinada en tumores sólidos.^1-3

EA, evento adverso; DMT, dosis máxima tolerada; FC/FC, farmacocinética / farmacodinámica; RO, respuesta objetiva; SLP, supervivencia libre de progresión; TCE, tasa de control de la enfermedad; TLD, toxicidad limitante de la dosis. §Pacientes con mieloma múltiple y CPNM

Referencias:

1. ClinicalTrials.gov. NCT02952248. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02952248. (Accedido: Julio 2017).
2. ClinicalTrials.gov. NCT03166631. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03166631. (Accedido: Julio 2017).
3. ClinicalTrials.gov. NCT03156114. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03156114. (Accedido: Julio 2017).
4. McDermott DF, et al. Cancer Med 2013;2(5):662-73.
5. He J, et al. Sci Rep 2015;5:13110.
6. Beug ST, et al. Nat Commun 2017;8:14278.
7. Woo SR, et al. Cancer Res 2012;72(4):917-27.
8. Impagnatiello MA, et al. Póster presentado en el AACR Annual Meeting 2017;Abstract 2330.
9. Huang RY, et al. Oncotarget 2015;6(29):27359-77.
10. Andrews LP, et al. Immunol Rev 2017;276(1):80-96.
11. Hofmann I, et al. Póster presentado en el 8th Euro Global Summit on Cancer Therapy 2015.

* Se trata de una molécula en fase de investigación y todavía no ha sido aprobada. Su seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

GIO0211-04-2019