Inhibidor de VEGF/ANG-2

La molécula BI 836880* es un nanobody^® biespecífico humanizado que presenta dominios para el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la angiopoyetina-2 (Ang-2), y una parte adicional que extiende la vida media.¹ BI 836880 inhibe de forma potente y selectiva el VEGF y la Ang-2.¹ En la actualidad, esta molécula está siendo investigada como monoterapia en dos estudios clínicos de Fase I en pacientes con tumores sólidos^2,3. BI 836880 también está siendo investigada en combinación con el inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) BI 754091* en un ensayo de Fase I en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) de células no escamosas avanzado.⁴

El rol de la señalización VEGF / Ang-2

Las vías de señalización VEGF y Ang-2 tienen funciones diferentes que son complementarias en la angiogénesis del tumor.^5,6 La interacción entre las dos vías de señalización a través del VEGFR2 y Tie2 sugiere que la inhibición dual puede controlar mejor el crecimiento del tumor que el bloqueo de cualquiera de las dos vías de manera individualizada.⁶

La Ang-2 interrumpe la señalización mediante la proteína Tie2, lo que facilita la desestabilización de los vasos sanguíneos ya formados. Esto promueve la remodelación y es un prerrequisito para la proliferación angiogénica.^6,7

La señalización mediante el VEGF regula la proliferación y migración de las células endoteliales, y la proliferación vascular.^6,7

El bloqueo dual de la señalización mediante VEGF y Ang-2 se ha demostrado que aumenta la supervivencia en comparación con el bloqueo de cualquiera de las dos vías de manera individualizada en modelos murinos de varios tumores sólidos.⁵

¿Cómo actúa?: mecanismo de acción

BI 836880 es un nanobody^® (fragmentos de anticuerpos consistentes en un dominio variable del anticuerpo) humanizado biespecífico que comprende dos dominios que inhiben el VEGF y la Ang-2, y un módulo adicional que extiende la vida media.¹ BI 836880 inhibe de forma potente y selectiva el VEGF y la Ang-2.¹

DESARROLLO PRECLÍNICO Y CLÍNICO: TUMORES SÓLIDOS

La molécula BI 836880 ha demostrado una actividad prometedora in vitro e in vivo en oncología.¹ Los datos preclínicos han demostrado que BI 836880 puede neutralizar de manera potente y selectiva a VEGF y Ang-2 en modelos de cáncer de páncreas, de pulmón, renal, de ovario y de colon.¹ En comparación con bevacizumab, un inhibidor del VEGF, y AMG 368, un inhibidor de la Ang-1/2, BI 836880 ha mostrado tener una capacidad de inhibición del crecimiento tumoral e inhibición de la angiogénesis in vivo superiores.¹

Actualmente, BI 836880 se está investigando en tres ensayos de Fase I. Dos de ellos investigan BI 836880 como monoterapia en pacientes con tumores sólidos^2,3. El tercero investiga BI 836880 en combinación con el inhibidor de PD-1 BI 754091 en pacientes con CPNM de células no escamosas avanzado.⁴

Tumores sólidos

CPNM

Ang-2, angiopoyetina-2; DdR, duración de la respuesta; DMT, dosis máxima tolerada; EA, evento adverso; FC, farmacocinética; FD, farmacodinámica; PD-1, proteína de muerte celular programada 1; RO, respuesta objetiva; SLP, supervivencia libre de progresión; TLD, toxicidad limitante de la dosis; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

Referencias:

1. Hofmann I, et al. Póster presentado en el 8th Euro Global Summit on Cancer Therapy 2015.
2. ClinicalTrials.gov. NCT02674152. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02674152 (Accedido: Julio 2018).
3. ClinicalTrials.gov. NCT02689505. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02689505 (Accedido: Julio 2018).
4. ClinicalTrials.gov. NCT03468426. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03468426 (Accedido: Septiembre 2018).
5. Fukumura D, et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(5):325–40.
6. Gerald D, et al. Cancer Res 2013;73(6):1649–57.
7. Huang H, et al. Nat Rev Cancer 2010;10(8):575–85.

* Se trata de una molécula en fase de investigación y todavía no ha sido aprobada. Su seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

GIO0211-04-2019