Los carcinomas de células escamosas del pulmón son genéticamente muy complejos y se caracterizan por altas tasas de mutación; solo los melanomas malignos presentan una mayor concentración de anomalías genéticas^1,2. Un estudio anterior reveló una media de 360 mutaciones del exón, 165 reordenamientos y 323 segmentos de alteraciones del número de copias por CCE de pulmón². Sin embargo, las mutaciones consideradas comunes y orientables en tumores de adenocarcinoma, como EGFR y KRAS, son infrecuentes¹.

Los tumores pulmonares de histología CCE generalmente se localizan de manera central y dentro de las vías respiratorias principales, posiblemente debido a una asociación directa con el tabaquismo^3,4. Como resultado, los pacientes pueden ser más propensos a síntomas como disnea, tos, neumonía obstructiva y hemoptisis^3,4.

A diferencia del CPNM de histología adenocarcinoma, hay una falta de dianas de oncogenes tratables en el CCE del pulmón. En consecuencia y hasta hace poco, las opciones de terapia sistémica de primera línea para el tratamiento de pacientes con CCE pulmonar se limitaban a la quimioterapia basada en platino, arrojando unos resultados de supervivencia modestos⁵. A pesar de las nuevas clases de agentes que recibieron la aprobación para el tratamiento de primera línea de CCE del pulmón en los últimos años, todavía se requieren^6,7 nuevas opciones de tratamiento. La complejidad genética de estos tumores, en gran parte asociados con la carcinogénesis del tabaco, complica los enfoques del tratamiento⁵. Además, tiende a haber una mayor incidencia de comorbilidades, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)^8,9.

La sobreexpresión y la amplificación genética de la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es común en los tumores de CCE de pulmón, con una sobreexpresión observada en mayor frecuencia que en los tumores de CPNM no escamosos^10,11.

Otros miembros de la familia ErbB también están sobreexpresados en CCE de pulmón, especialmente HER2 y HER3^4,12,13. Se han identificado mutaciones activadoras de EGFR y mutaciones genéticas de otros miembros de la familia ErbB en tumores pulmonares de CCE, pero son menos comunes^5,14-16. Hay pruebas de que el escape inmune puede jugar un papel determinante en el desarrollo del CCE de pulmón, y se han investigado una vía inmunitaria clave: el receptor 1 de muerte celular programado 1, vía del ligando del receptor 1 de muerte celular programada (PD-1 / PD-L1). Recientemente, tres inhibidores de dicha vía inmunitaria han sido aprobados para su uso en muchos países, incluidos los EE. UU. Y Europa: nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab (actualmente aprobado solo en los EE. UU.) ^6,7,14.

La familia de las quinasas del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) se ha estudiado ampliamente como una posible dianas farmacológica en CCE de pulmón⁵. La amplificación focal de FGFR1, las mutaciones de activación recurrentes de FGFR2 y FGFR3 y los eventos de fusión de FGFR1 / 3 son fenómenos frecuentes. Además, los estudios han informado de amplificaciones de FGFR1 en el 10-15% de los tumores de CCE^5,18. Sin embargo, los datos clínicos han indicado que solo una minoría de pacientes con amplificación de FGFR1 se beneficiaría de los inhibidores de FGFR, y los mecanismos de resistencia mediados por retroalimentación pueden reducir aún más la efectividad de los fármacos que se dirigen a esta vía⁵.

La investigación de la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA por sus siglas en inglés) también identificó más alteraciones genómicas recurrentes que se están investigando actualmente como posibles dianas farmacológicas, incluyendo las vías de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y la transición mesenquimal-epitelial (MET)^1,4,19.

En 2016, el AcM anti-EGFR necitumumab, en combinación con quimioterapia de primera línea, se convirtió en la primera nueva terapia aprobada para pacientes sin tratamiento previo con CCE de pulmón en 15 años^6,20,21. Los pacientes que tienen expresión tumoral de PD-L1 ≥ 50% se pueden tratar con pembrolizumab, ya que ha demostrado una mejor eficacia y tolerabilidad que la quimioterapia.

Mientras que el tratamiento de primera línea recomendado para pacientes con expresión de PD-L1 inferior al 50% todavía es la quimioterapia basada en platino^6,7,14. También se han realizado nuevos avances en segunda línea, como las aprobaciones en Europa y / o EE. UU. de afatinib*, bloqueador de la familia ErbB; nivolumab, un inhibidor de puntos de control inmunológicos (independientemente de la expresión PD-L1); pembrolizumab, para pacientes con expresión tumoral de PD-L1 >1%; y atezolizumab, con independencia de la expresión de PD-L^16,7. Éstos se unen al inhibidor de EGFR, erlotinib; al agente antiangiogénico ramucirumab en combinación con docetaxel; y docetaxel solo, como terapias de segunda línea aprobadas para el CCE pulmonar^6,7. A día de hoy y teniendo en cuenta estos avances significativos, los profesionales médicos disponen de múltiples opciones de tratamiento.

Considerando el asentamiento de los últimos avances en el tratamiento de pacientes con CCE de pulmón avanzado y con metástasis, el paradigma de tratamiento ha cambiado considerablemente en los últimos años: desde los regímenes basados en la quimioterapia hasta la inclusión de terapias dirigidas e inmunoterapias²².

El diagnóstico se guía por una biopsia, y también por inmunohistoquímica para las muestras pequeñas, con el fin de identificar la histología; pero aún hay margen para llevar a cabo otros análisis de biomarcadores que ayuden a decidir un posible tratamiento personalizado^6,22. Las pruebas moleculares de EGFR generalmente no se recomiendan, a menos que los pacientes sean no fumadores o ex-fumadores ligeros (<15 paquetes al año)⁶. En referencia a las inmunoterapias, el valor pronóstico y predictivo de la expresión tumoral de PD-L1 no ha sido determinada por completo con la excepción de PD-L1 ≥ 50%, que permite la administración de pembrolizumab en primera línea^2,22.

Para los pacientes de CCE de pulmón, el cribado de los estudios individuales basados en biomarcadores requiere de mucho tiempo y es necesario un muestreo de tejido considerable, a menudo con una baja probabilidad de inscripción en el posterior ensayo²³. Se están llevando a cabo investigaciones para identificar nuevas vías en las que los pacientes puedan asignarse a los tratamientos dirigidos más apropiados, como el protocolo Lung Master Protocol (Lung-MAP) en el que se utiliza la secuenciación de próxima generación para ubicar a los pacientes en sub- estudios de biomarcadores específicos²³.

A pesar de los significativos cambios que se han producido en el paradigma del tratamiento en los últimos años, así como la continua investigación de posibles nuevas terapias, los pacientes de CCE de pulmón siguen teniendo necesidades no cubiertas. La óptima secuenciación a la hora de administrar quimioterapia, inmunoterapias y terapias dirigidas, ya sea como agentes únicos o combinados, y de manera individualizada para cada paciente, sigue siendo un enigma sin resolver para los profesionales médicos^4,21.