DATOS CLAVE

Nintedanib es un inhibidor de la angiocinasa dirigido a los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) 1-3, los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR) α y ß y los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1-3.1 A continuación se describen los detalles acerca de la autorización y el mecanismo de acción de nintedanib.

 

Nintedanib (VARGATEF®) en combinación con docetaxel está aprobado en la UE y otros países en todo el mundo para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma tras una primera línea de quimioterapia.1

La angiogénesis juega un papel crucial en el desarrollo del cáncer, dependiendo de ella el crecimiento tumoral y la diseminación metastásica.2 La angiogénesis se estimula cuando los tejidos o células tumorales requieren oxígeno y nutrientes, y es regulada mediante factores de crecimiento que se unen y activan tirosinas cinasas del receptor del factor de crecimiento para dar lugar a una cascada de señalización. 2-5 Los inhibidores de la angiocinasa pueden bloquear componentes de la vía de señalización de la angiogénesis limitando el crecimiento tumoral.4,6

Nintedanib es un triple inhibidor de la angiocinasa que inhibe de forma simultánea la actividad cinasa del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR 1-3), los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR α y ß) y los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR 1-3).1,7,8 Con esta triple inhibición nintedanib bloquea las siguientes funciones de sus cinasas diana:

  • VEGFR: estimula el crecimiento, división, supervivencia y migración celular9
  • PDGFR: promueve la migración y adherencia de las células, lo cual contribuye al desarrollo y estabilización de nuevos vasos sanguíneos10
  • FGFR: promueve la proliferación, diferenciación y secreción de factores angiogénicos6,11

La señalización intracelular a través de estos receptores es crucial para la proliferación y supervivencia de las células endoteliales y perivasculares (pericitos y células del músculo liso vascular).1 Nintedanib se une de forma competitiva al sitio de unión de la adenosina trifosfato (ATP) de estos receptores, en la hendidura entre los lóbulos NH2- y COOH-terminal del dominio cinasa.8 Nintedanib también inhibe la proteína tirosina cinasa 3 similar a Fms (Flt-3), la proteína tirosina cinasa específica de linfocitos (Lck), la proteína tirosina cinasa proto-oncogénica Src (Src) y la proteína tirosina cinasa Abelson (Abl).8,12 Con la unión a estos receptores y el bloqueo de la señalización intracelular, nintedanib obstaculiza la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales, inhibe la maduración de los vasos e interrumpe el mantenimiento de la integridad vascular, lo cual tiene un impacto en el crecimiento del tumor.6,7,11

 

Inhibición de la angiogénesis

PDGFR, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas; FGFR, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; VEGFR, receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular.

Los estudios preclínicos han mostrado que nintedanib produce una inhibición sostenida del receptor VEGFR-2 durante almenos 32 horas , además de inhibir la fosforilación de Akt y MAPK en las células endoteliales y vasculares del músculo liso y los pericitos8. Nintedanib también induce cambios rápidos en la perfusión y la permeabilidad del tumor, medidos en modelos xenográficos de diferentes tipos de tumores mediante resonancia magnética dinámica realizada con contraste (DCE-MRI). La actividad antitumoral de nintedanib fue reportada en varios modelos xenográficos de diferentes tumores, incluyendo el modelo CPNM Calu-6. Además, se ha demostrado que la combinación de nintedanib con docetaxel o pemetrexed también incrementa la actividad antitumoral en modelos xenográficos.13

Nintedanib no induce la transición epitelio-mesénquima (EMT) ni un fenotipo invasivo in vitro;15 de hecho, ha mostrado que tiene el potencial de revertir EMT in vitro.16

Además de en CPNM, el efecto de nintedanib también se ha evaluado en pacientes con varios tumores sólidos,18 cáncer colorrectal,19 cáncer de ovario,20 carcinoma hepatocelular21 y carcinoma de células renales.22

*Nintedanib está aprobado en la UE con el nombre comercial VARGATEF® para su uso en combinación con docetaxel en pacientes adultos con CPNM localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma tras una primera línea de quimioterapia. Nintedanib no está aprobado en otras indicaciones oncológicas.

 

FICHA TÉCNICA NINTEDANIB

 

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Información relacionada BACKGROUNDER NINTEDANIB

Información ampliada acerca de nintedanib, incluyendo su MoA y resúmenes de los ensayos clínicos LUME-Lung.

 

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Referencias:

  1. Nintedanib (VARGATEF®) summary of product characteristics - January 2015. Accessed: July 2017.
  2. de Mello RA, et al. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2012;7(1):118-31.
  3. Nishida N, et al. Vasc Health Risk Manag 2006;2(3):213-9.
  4. Papetti M, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2002;282(5):C947-70.
  5. Hanahan D, et al. Cell 2011;144(5):646-74.
  6. Carmeliet P, et al. Nature 2011;473(7347):298-307.
  7. Rashdan S, et al. Expert Opin Pharmacother 2014;15(5):729-39.
  8. Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68(12):4774-82.
  9. Ferrara N, et al. Nat Med 2003;9(6):669-76.
  10. Andrae J, et al. Genes Dev 2008;22(10):1276-312.
  11. Ahmad I, et al. Biochim Biophys Acta 2012;1823(4):850-60.
  12. Boehringer Ingelheim Data on File.
  13. Hilberg F, et al. J Thorac Oncol 2007;2(8):S380.
  14. Laszlo V, et al. J Thorac Oncol 2015;10(9):S202 (ORAL14.07).
  15. Kutluk Cenik B, et al. Mol Cancer Ther 2013;12(6):992-1001.
  16. Huang RY, et al. Oncotarget 2015;6(26):22098-113.
  17. Reck M, et al. Lancet Oncol 2014;15(2):143-55.
  18. ClinicalTrials.gov. NCT01907100. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01907100. Accessed: July 2017.
  19. Cutsem EV, et al. Ann Oncol 2016;29(Suppl 6):Abstract LBA20_PR.
  20. Du Bois A, et al. Lancet Oncol 2016;17(1):78-89.
  21. Meyer T, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl):Abstract 4074.
  22. Eisen T, et al. Br J Cancer 2015;113(8):1140-7.
Última actualización 26/05/2020